Blog de Salud en Equipo

0

VIH / SIDA: Mecanismos que producen la caida de niveles de glutatión, indica estudio reciente.

admin Enero 21, 2013

Estudio publicado en PubMed.com (Libreria Nacional de Medicina de USA) en Diciembre de 2011. El articulo original completo en ingles puede consultarse en el siguiente enlace:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3254057/?tool=pubmed

A continuacion el resumen del articulo en español.

Descubriendo los mecanismos para la disminución de glutatión en personas con infección por el VIH

Autores: Devin Morris, un Carlos Guerra, 2 Clara Donohue, 3 Hyoung Oh, 1 Melissa Khurasany, 4 y Vishwanath Venketaraman 1, 5
1 Colegio de graduados de la universidad de Ciencias Biomédicas, Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766, EE.UU.
2 Departamento de Ciencias de la Facultad de Medicina Osteopática de la del Pacífico, Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766, EE.UU.
3 Pitzer College, 1050 N Mills Avenue, Claremont, CA 91711, EE.UU.
4 Colegio de Medicina Dental del Pacífico, Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766, EE.UU.
5 Departamento de Ciencias Médicas Básicas de la Facultad de Medicina Osteopática de la del Pacífico, Western University of Health Sciences, 309 East Second Street, Pomona, CA 91766, EE.UU.

Recibido el 03 de agosto 2011, revisado 27 de septiembre 2011, aceptado 27 de septiembre 2011.

Resumen

Se analizaron las causas de la disminución de glutatión (GSH) en individuos con infección por VIH. Hemos observado los niveles más bajos de GSH intracelular en los macrófagos de las personas con VIH en comparación con sujetos sanos. Además, se ha encontrado que la composición de GSH se encuentra en macrófagos de VIH + favorece al glutation oxidado (GSSG) que carece de actividad antioxidante.

Se observó una disminución de expresión de los genes que codifican las enzimas responsables de la síntesis de GSH en los macrófagos derivados de los sujetos VIH + que utilizan la PCR cuantitativa (qPCR). Nuestros resultados indican que la producción excesiva de citoquinas proinflamatorias en los individuos VIH + conducen a una mayor producción de radicales libres. Esto, combinado con la disminución de expresión de las enzimas de síntesis de GSH conduce a un agotamiento de GSH libre y puede conducir en parte a la pérdida de la función inmune observada en pacientes con VIH.

GSH es un tripéptido compuesto de glutamina, cisteína, glicina y que juega un papel importante en el mantenimiento del estado redox intracelular. GSH es también importante para la homeostasis celular, así como diferentes funciones celulares como la síntesis de proteínas, catálisis enzimática, transporte transmembrana, la acción del receptor, el metabolismo intermediario y maduración de las células [ 10 – 12 ].

Es nuestra hipótesis de que la infección crónica por VIH conduce a una producción excesiva de citoquinas proinflamatorias como la IL-1, IL-17, y el TNF-α. La sobreproducción crónica de citoquinas proinflamatorias conduce a la generación de radicales libres. Estos radicales libres son eliminados por el GSH libre. La producción excesiva de radicales libres en individuos infectados con VIH conducirá a la disminución de GSH, lo que producira una caida subita del sistema inmunologico.

Resultados.

La medición de las concentraciones de IL-1 en el plasma de individuos sanos e infectada por el VIH-reveló un aumento significativo en las cantidades de IL-1 presente en el plasma de individuos infectados con VIH más de los que se encuentran en individuos sanos. También se observó un aumento significativo en los niveles de TGF-β en el plasma de individuos infectados con VIH en comparación con sujetos sanos.

Además de las citocinas mencionadas anteriormente, también ensayaron las concentraciones de MDA en los lisados ​​de macrófagos de sujetos sanos y VIH-infectada. La MDA es un subproducto formado durante la peroxidación lipídica. La medición de la MDA ha demostrado ser una representación razonablemente precisa de la formación de radicales libres [ 13 , 14 ]. Nuestro ensayo de MDA reveló aumento de los niveles en los macrófagos lisados ​​de individuos infectados por VIH sobre los individuos sanos. Estos elevados niveles de MDA corresponden a la elevada producción de radicales libres.

Nuestro test para la supervivencia intracelular de M. de la Tuberculosis en los macrófagos aislados demostrado un crecimiento de M. de la tuberculosis en los macrófagos tanto sanos como infectados por el VIH, sin embargo, hubo varias veces el aumento en el crecimiento de M. de la tuberculosis en los macrófagos de sujetos infectados con VIH. De hecho, había más de 3 veces la M. de la tuberculosis crecimiento en los macrófagos infectados por el VIH en comparación con los macrófagos sanos. Estos resultados confirman que la capacidad de los macrófagos recogidos de sujetos infectados con VIH para controlar las infecciones se ve perjudicada.

Discusion

El estrés oxidativo crónico se observa comúnmente en pacientes con VIH, lo que indica ser una ventaja el aumento de los suplementos de antioxidantes, que pueden reducir el daño del ADN, posiblemente retrasando la progresión de la infección [ 28 ]. La progresión de la infección por VIH se caracteriza por una pérdida de células T CD4 + y la disminución de la inmunidad. Una prolongada sobrecarga de radicales libres de los monocitos y granulocitos en combinación con la disminución de la producción de las enzimas de síntesis de GSH indicados por nuestros experimentos contribuyen a la deficiencia de los mecanismos antioxidantes, del GSH, en particular. Esto puede conducir a la pérdida de células T CD4 + a menudo visto en la progresión del VIH

Para concluir, se observó una correlación entre la disminución de los niveles intracelulares de GSH, aumento de citoquinas proinflamatorias, y el aumento de los radicales libres. Nuestros datos apoyan la hipótesis de que la disminución de los niveles intracelulares de GSH en individuos infectados por VIH es el resultado de una sobreproducción crónica de citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF-α y la IL-17), y las citoquinas TGF-β () que interfieren con la biosíntesis de GSH. Nuestros datos también apoyan la idea de que la inflamación crónica conduce a una mayor producción de radicales libres, que a su vez promueven la producción de citocinas proinflamatorias, y por lo tanto un mayor agotamiento del GSH intracelular, y el aumento de la producción de radicales libres. Creemos que esta es un ciclo de autopromoción de la inflamación. En estudios futuros, esperamos demostrar que este ciclo se puede romper, aumentando el GSH. Si tiene éxito, nuestros datos indican la posibilidad de la eficacia de la terapia de suplemento de GSH en las personas con VIH y M. de tuberculosis.

Referencias.

1. World Health Organization. Global summary of the AIDS epidemic. 2009. http://www.who.int/hiv/data/2009_global_summary.png.
2. Chiang CY, Centis R, Migliori GB. Drug-resistant tuberculosis: past, present, future. Respirology. 2010;15(3):413–432.
3. Dutta NK, Mehra S, Kaushal D. A Mycobacterium tuberculosis sigma factor network responds to cell-envelope damage by the promising anti-mycobacterial thioridazine. PLoS One. 2010;5(4) Article ID e10069.
4. Venketaraman V, Dayaram YK, Amin AG, et al. Role of glutathione in macrophage control of mycobacteria. Infection and Immunity. 2003;71(4):1864–1871.
5. Venketaraman V, Dayaram YK, Talaue MT, Connell ND. Glutathione and nitrosoglutathione in macrophage defense against Mycobacterium tuberculosis. Infection and Immunity. 2005;73(3):1886–1889.
6. Dayaram YK, Talaue MT, Connell ND, Venketaraman V. Characterization of a glutathione metabolic mutant of Mycobacterium tuberculosis and its resistance to glutathione and nitrosoglutathione. Journal of Bacteriology. 2006;188(4):1364–1372.
7. Millman AC, Salman M, Dayaram YK, Connell ND, Venketaraman V. Natural killer cells, glutathione, cytokines, and innate immunity against Mycobacterium tuberculosis. Journal of Interferon and Cytokine Research. 2008;28(3):1–13.
8. Venketaraman V, Rodgers T, Linares R, et al. Tuberculosis immunity in healthy and HIV-infected subjects. AIDS Research and Therapy. 2006;3(1, article 5)
9. Venketaraman V, Millman A, Salman M, et al. Glutathione levels and immune responses in tuberculosis patients. Microbial Pathogenesis. 2008;44(3):255–261.
10. Zhang H, Jay Forman H, Choi J. γ-glutamyl transpeptidase in glutathione biosynthesis. Methods in Enzymology. 2005;401:468–483.
11. Hanigan MH. γ-Glutamyl transpeptidase, a glutathionase: its expression and function in carcinogenesis. Chemico-Biological Interactions. 1998;111-112:333–342.
12. Heisterkamp N, Groffen J, Warburton D, Sneddon TP. The human gamma-glutamyltransferase gene family. Human Genetics. 2008;123(4):321–332.
13. Yagi K. Simple assay for the level of total lipid peroxides in serum or plasma. Methods in Molecular Biology. 1998;108:101–106.
14. Armstrong D, Browne R. The analysis of free radicals, lipid peroxides, antioxidant enzymes and compounds related to oxidative stress as applied to the clinical chemistry laboratory. Advances in Experimental Medicine and Biology. 1994;366:43–58.
15. Russell DG, VanderVen BC, Lee W, et al. Mycobacterium tuberculosis wears what it eats. Cell Host & Microbe. 2010;8(1):68–76.
16. Liu PT, Modlin RL. Human macrophage host defense against Mycobacterium tuberculosis. Current Opinion in Immunology. 2008;20(4):371–376.
17. Nathan C, Shiloh MU. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in the relationship between mammalian hosts and microbial pathogens. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000;97(16):8841–8848.
18. Nambu A, Nakae S. IL-1 and allergy. Allergology International. 2010;59(2):125–135.
19. Merrill JE, Koyanagi Y, Chen ISY. Interleukin-1 and tumor necrosis factor α can be induced from mononuclear phagocytes by human immunodeficiency virus type 1 binding to the CD4 receptor. Journal of Virology. 1989;63(10):4404–4408. [PMC free article]
20. Cheung R, Ravyn V, Wang L, Ptasznik A, Collman RG. Signaling mechanism of HIV-1 gp120 and virion-induced IL-1β release in primary human macrophages. Journal of Immunology. 2008;180(10):6675–6684.
21. Bakin AV, Stourman NV, Sekhar KR, et al. Smad3-ATF3 signaling mediates TGF-β suppression of genes encoding Phase II detoxifying proteins. Free Radical Biology and Medicine. 2005;38(3):375–387.
22. Franklin CC, Rosenfeld-Franklin ME, White C, Kavanagh TJ, Fausto N. TGFβ1-induced suppression of glutathione antioxidant defenses in hepatocytes: caspase-dependent post-translational and caspase-independent transcriptional regulatory mechanisms. FASEB Journal. 2003;17(11):1535–1537.
23. Crome SQ, Wang AY, Levings MK. Translational mini-review series on Th17 cells: function and regulation of human T helper 17 cells in health and disease. Clinical and Experimental Immunology. 2010;159(2):109–119.
24. Chang SH, Dong C. A novel heterodimeric cytokine consisting of IL-17 and IL-17F regulates inflammatory responses. Cell Research. 2007;17(5):435–440.
25. Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, et al. Differential Th17 CD4 T-cell depletion in pathogenic and nonpathogenic lentiviral infections. Blood. 2008;112(7):2826–2835.
26. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology. 2003;3(2):133–146.
27. Villinger F, Ansari AA. Role of IL-12 in HIV infection and vaccine. European Cytokine Network. 2010;21(3):215–218.
28. Jaruga P, Jaruga B, Gackowski D, et al. Supplementation with antioxidant vitamins prevents oxidative modification of DNA in lymphocytes of HIV-infected patients. Free Radical Biology and Medicine. 2002;32(5):414–420.
29. Dobmeyer TS, Findhammer S, Dobmeyer JM, et al. Ex vivo induction of apoptosis in lymphocytes is mediated by oxidative stress: role for lymphocyte loss in HIV infection. Free Radical Biology and Medicine. 1997;22(5):775–785.
30. Bautista AP. Free radicals, chemokines, and cell injury in HIV-1 and SIV infections and alcoholic hepatitis. Free Radical Biology and Medicine. 2001;31(12):1527–1532.
31. Lieberman MW, Wiseman AL, Shi ZZ, et al. Growth retardation and cysteine deficiency in γ-glutamyl transpeptidase-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1996;93(15):7923–7926.

Login to your account

Can't remember your Password ?

Register for this site!